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Quando Larry Daley é contratado como guarda noturno no museu, ele logo descobre que todos os seres do museu ganham vida após o pôr-do-sol. Logo de cara, Larry se vê frente a frente com um brincalhão esqueleto de T. Rex, mas também é cercado por exércitos de minúsculos soldados romanos e por caubóis armados. Para completar, há um macaquinho endiabrado que o deixa maluco! Mas talvez ele consiga descobrir um modo de controlar o caos e tornar-se um herói aos olhos de seu filho.
Achem uma saída para Derek Zoolander, três vezes eleito modelo masculino do ano. Sua cara começa a decair quando surge o hippie-chic Hansel para roubar o prêmio. O diabólico guru da moda Mugatu agarra então a oportunidade de transformar Derek em uma máquina mortífera. É uma bem tramada conspiração e somente com a ajuda de Hansel e alguns bem escolhidos asseclas, como Matilda é que Derek poderá tornar o mundo mais seguro para todos os modelos masculinos.