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Após um talentoso agente ser morto em ação, a organização decide contratar seu irmão gêmeo para concluir sua missão. O problema é que ele é Jake Hayes, um malandro das ruas que não tem o menor jeito para agente secreto. Para minimizar este problema a CIA coloca ao seu lado Gaylord Oakes, um agente experiente que tem por missão lhe ensinar como fala, anda e age um agente da CIA.
Frank Pepperidge (Bill Murray) é um construtor que repentinamente pega um resfriado. Este pequeno fato deflagra uma guerra dentro do seu corpo, que é conhecido por "Cidade de Frank", e faz com que a célula branca policial Osmosis Jones (Chris Rock) e a pílula Drixorial (David Hyde Pierce) juntem suas forças a fim de eliminar os vírus que estão dentro do corpo de Frank e ameaçam todo a "cidade" onde vivem.