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Will e Elizabeth estão prestes a se casar quando o lendário pirata Davy Jones, comandante do invencível navio assombrado O Holandês Voador, aparece para cobrar uma dívida do capitão Jack Sparrow, amigo do casal. A única chance de Sparrow se livrar de uma maldição de Jones é encontrando o baú da morte.
O barão das drogas Barillo está planejando assassinar o presidente do México e tomar o poder. O corrupto agente da CIA Sands recruta o músico El Mariachi para deter os planos do criminoso. Mariachi estava aposentado desde a morte de sua esposa e filha e não quer mais matar, mas ele pode não ter escolha.
O pirata Jack Sparrow tem seu navio saqueado e roubado pelo capitão Barbossa e sua tripulação. Com o navio de Sparrow, Barbossa invade a cidade de Port Royal, levando consigo Elizabeth Swann, filha do governador. Para recuperar sua embarcação, Sparrow recebe a ajuda de Will Turner, um grande amigo de Elizabeth. Eles desbravam os mares em direção à misteriosa Ilha da Morte, tentando impedir que os piratas-esqueleto derramem o sangue de Elizabeth para desfazer a maldição que os assola.