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A história de Santuário se passa em um mundo diferente do nosso, mas ao mesmo tempo familiar. Monstros vivem secretamente, ameaçando e sendo ameaçados. A enigmática doutora Helen Magnus e sua equipe tenta proteger as criaturas.
Depois de aderir aos 'Skulls', Ryan Sommers (Robin Dunne) é advertido para não revelar quaisquer segredos sobre a organização ou sobre os seus poderosos membros. Contudo, quando Ryan testemunha um assassinato nos aposentos privados desta sociedade secreta, descobre que, quanto mais se aproxima da revelação da verdade, maior perigo a sua vida corre. A pressão de grupo adquire um sentido totalmente diferente neste thriller de suspense repleto de sensualidade.