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Após a devastadora guerra contra a RDA e a perda de seu filho mais velho, Jake Sully e Neytiri enfrentam uma nova ameaça em Pandora: o Povo das Cinzas, uma tribo Na'vi violenta e sedenta por poder, liderada pelo implacável Varang. A família de Jake deve lutar por sua sobrevivência e pelo futuro de Pandora em um conflito que os leva aos seus limites emocionais e físicos.
12 anos depois de explorar Pandora e se juntar aos Na'vi, Jake Sully formou uma família com Neytiri e se estabeleceu entre os clãs do novo mundo. Porém, a paz não durará para sempre.
Apesar de não ter mais os movimentos da perna, o ex-fuzileiro naval Jake Sully ainda sente que pode ser um guerreiro. Sua intuição começa a se tornar realidade quando ele viaja anos-luz até a estação espacial montada no Planeta Pandora. Habitado por grandes seres azuis, os Na´vi, o local tem uma atmosfera fatal para qualquer terrestre. Por isso, oficiais criaram o programa Avatar, em que um corpo biológico, híbrido de humano e Na´vi, pode ser comandado a distância.