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Will e Elizabeth estão prestes a se casar quando o lendário pirata Davy Jones, comandante do invencível navio assombrado O Holandês Voador, aparece para cobrar uma dívida do capitão Jack Sparrow, amigo do casal. A única chance de Sparrow se livrar de uma maldição de Jones é encontrando o baú da morte.
O pirata Jack Sparrow tem seu navio saqueado e roubado pelo capitão Barbossa e sua tripulação. Com o navio de Sparrow, Barbossa invade a cidade de Port Royal, levando consigo Elizabeth Swann, filha do governador. Para recuperar sua embarcação, Sparrow recebe a ajuda de Will Turner, um grande amigo de Elizabeth. Eles desbravam os mares em direção à misteriosa Ilha da Morte, tentando impedir que os piratas-esqueleto derramem o sangue de Elizabeth para desfazer a maldição que os assola.
Rachel Keller é uma jornalista que decide investigar a misteriosa morte de sua sobrinha. Ela percebe a relação da morte dela e de várias outras mortes com um estranho vídeo, que faz com que todas as pessoas que o assistam morram exatamente sete dias depois. Intrigada com a história, ela agora precisa descobrir um meio que impeça que a profecia se realize, já que ela e seu filho assistiram ao vídeo.
Jerry Welbach é um gângster atrapalhado que recebe dois ultimatos de uma vez só. O primeiro vem de seu chefe mafioso, que quer que ele vá ao México para recuperar uma pistola antiga e inestimável. Já o segundo vem de sua namorada Samantha, que exige que ele rompa sua associação com a máfia. Entre perder a vida ou a namorada, Jerry resolve ir ao México, ainda mais depois de saber que Samantha será mantida refém pelos mafiosos até que ele retorne com a lendária pistola.